中外药企争相布局，ALK抑制剂药物为何这么火？

　　近日，ALK抑制剂药物研发进展备受业内关注。

　　先是，贝达药业盐酸恩沙替尼胶囊上市许可申请已获得批准，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；随后不久，国家药品监督管理局官网公示，武田递交的ALK抑制剂布格替尼片的新药上市申请已获得批准；此外，辉瑞制药携手多方针对“洛拉替尼创新支付项目”也宣布正式启动，聚焦ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的创新药品临床紧急需求，整合海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区“一站式”就医模式和创新支付模式，以推动乐城先行区抗癌创新药物加速患者应用。

　　ALK抑制剂市场究竟有何魔力，引得跨国药企以及本土药企争相布局？

　　ALK阳性患者需求亟待满足

　　据新思界产业研究中心发布的《2021-2025年中国ALK抑制剂行业市场供需现状及发展趋势预测报告》显示，由于ALK抑制剂具有治疗范围更广、毒性更低、对肿瘤细胞具有更高的特异性等优点，因此在我国市场备受青睐，近几年ALK抑制剂的市场规模不断扩大，在2019年达到20亿元左右。国内ALK抑制剂多为进口，由于价格较高，因此当前在我国市场渗透率较低，我国ALK抑制剂市场拥有较大的发展潜力，预计到2024年我国ALK抑制剂市场规模约为75亿元，年复合增长率达到30%左右。

　　新思界产业分析人士表示，我国以及全球NSCLC患者数量较多，为ALK抑制剂行业发展提供基础，近些年全球ALK抑制剂市场需求呈现增长趋势，我国ALK抑制剂市场规模也在不断扩大。但总体来看，当前ALK抑制剂在我国市场渗透率较低，未来国内市场存在较高的发展潜力，因此吸引国内外企业积极布局，未来国产药物上市或将凭借性价比占据市场。

　　肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一，被称为“癌症头号杀手”。国家癌症中心最新发布的《2016年中国癌症发病率和死亡率报告》显示，肺癌依然是国内发病率和死亡率双高的癌种，不仅对国民健康造成巨大威胁，同时也给患者家庭乃至社会经济带来沉重负担。2016年，我国新发肺癌病例约为82.8万例。而根据近期国内肺癌相关统计数据，在我国全部肺癌病例中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，ALK阳性肺癌约占NSCLC病例的3-5%。尽管比例不高，但我国每年ALK阳性肺癌新发病例数接近35，000例，大多数在确诊时已是晚期。

　　上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，肺癌的治疗已经进入了精准治疗的时代，我们首先要做相关的基因的检测，目前有若干个基因都已经找到了相应的靶向治疗的药物，大家比较熟悉的是EGFR，ALK融合。ALK融合在ALK抑制剂被发现以前是一个预后很差的靶点，ALK的发现是转化医学非常成功的例子。靶点发现时间不长，2007年由日本学者Mano领导的研究团队在肺癌治疗过程中被发现。而克唑替尼则是基于PROFILE1001的研究开始的，证明比传统化疗好，由此就有了第一代ALK抑制剂。根据临床数据，接受克唑替尼药物治疗的患者中位无进展生存期约为10个月。

　　“目前，ALK阳性非小细胞型肺癌较易发生脑转移,明升集团官方网站，高达30%的ALK+NSCLC患者诊断时就发生脑转移，基于真实世界的研究，55%的患者在确诊ALK+NSCLC两年之内会出现脑部进展 ，且患者平均患病年龄比较年轻，生活质量受到严重影响。现有疗法对ALK阳性非小细胞癌的治疗存在局限性，这也使得临床急需更多高质量的治疗药物。”陆舜教授说道。

　　ALK阳性是非小细胞型肺癌靶向突变中的一种。年龄是ALK阳性非小细胞癌一项显著的独立预测因子。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合的发生率近20%。

　　与居高不下的数据形成对比的是，现有疗法对ALK阳性非小细胞癌的治疗存在局限性。尽管靶向药的问世，极大地改善了这类患者的愈后和治疗效果，但由于一代靶向药耐受性相对较差，副作用较多，且很快会出现耐药情况。此外，药物受制于血脑屏障，对颅内的病变无法产生效果。为此，寻求新的靶向药物治疗成为趋势。

　　面对三代ALK抑制剂患者如何选用？

　　根据公开信息，全球范围内，目前已上市的一代ALK抑制剂为克唑替尼，二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼等，三代ALK抑制剂为洛拉替尼。另据Insight数据库，ALK靶点目前共有4款处于临床III期的国产新药，分别来自首药控股、正大天晴、四环医药和复星医药。

　　虽然新一代ALK抑制剂层出不穷，但从第一代ALK抑制剂克唑替尼开始，ALK激酶抑制剂就被发现会发生获得性耐药的现象，且针对不同的药物，耐药的表现不尽相同，从而使得ALK抑制剂的研究及应用产生了更多的不确定性。如何更好地克服耐药性无疑也是本领域的研究者们不得不面对的难题之一。此外，由于条件的限制、检测技术的局限，使得许多基因突变的类型并不能快速准确灵敏地检测出来，使得肺癌患者的个性化治疗难以全面实施。

　　中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科段建春教授也指出，在中国肺癌治疗整体迈进精准治疗的时代背景下，ALK融合领域的进展十分迅速，更多ALK抑制剂进入临床为患者带来了明显的预后改善。而另一方面，如何进一步推动针对此类亚型的细分耐药机制研究，以及深入探研疾病复发进展后的精准治疗策略，成为临床治疗帮助患者实现更长久生存，争取宝贵生命时间的关键。

　　陆舜对21世纪经济报道记者表示，给患者选择药物的时候永远是基于三个因素考量：疗效、安全性、可及性和可支付性。首先，在药物疗效上，第二、三代药物都比第一代药物在疗效上更好，基本上全面战胜了第一代的药物，所以，一线临床用药方面会以选择第二、第三代药物为主，未来第一代ALK抑制剂患者使用率也会不断降低。其次，在安全性上，每个药物并不完全一致，有些对肝脏功能有影响，有些可能会对神经系统有影响。所以，临床医生需要结合患者的个体化，特别是脏器功能的差异性选择不同的治疗药物。

　　“基于以上考量，在ALK抑制剂的选择上，需要根据病人的耐受性、药物可及性来选择相应的治疗方式。”陆舜强调，肺癌的治疗仍然需要遵循更为精准、更广泛人群获益这两个思路进行药物的开发。目前，新一代的靶向治疗的药物正在不断的开发中。至于ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗方向，现在还没有足够循证医学证据证明ALK抑制剂需要和其他药物联合，通常联合治疗反而会增加毒性。所以对于ALK阳性的患者治疗，临床认为应该采用序贯治疗为主。

　　推动药物可及成下一步方向

　　ALK融合是晚期非小细胞肺癌的重要治疗靶点，自FDA批准一代ALK抑制剂克唑替尼以来，二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼以及三代ALK抑制剂洛拉替尼陆续上市，三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。

　　但是有药可用是一回事，在考虑药物疗效、安全性的基础上，关注经济花费也是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。

　　国家药典委员会委员、药物临床风险与个体化用药评价北京市重点实验室主任、原北京医院药学部主任胡欣教授指出，近年来，我国药物审评审批加速以及医保改革的持续深化，都为肿瘤患者，特别是癌症晚期患者大大缩短了等待治疗的空窗期。

　　“然而，癌症对于很多人、很多家庭仍意味着治疗、精神和经济的多重压力。特别是癌症晚期患者，能否得到有效的药物治疗，能否在挽救生命的同时，也顾全家庭经济承受能力，是患者及家庭的生命所托、幸福所系。如何乘政策利好之势，进一步加速改善肿瘤药物可及性与可支付性，亟待医疗、医保、医药、商保等相关各方共同努力，协同优势资源为患者带来切实可行的解决方案。”胡欣强调。

　　在谈及可支付问题时，辉瑞中国肿瘤事业部总经理王怡亲在接受21世纪经济报道记者采访时表示，肺癌患者在治疗中的主要困境主要有两方面的原因：一方面，基于我国幅员辽阔，患者的诊断和治疗，以及支付都有着不同层级、不同地域的不同需求；另一方面，新上市的创新药物还没有医保覆盖，所以价格会比较高，患者的可及性、可支付性也会有一定的挑战。

　　“ 随着医学对肺癌领域的不断的研究，我们会看到越来越多的产品的迭代，一代、二代、三代，包括免疫治疗，包括不同的靶点、位点也被更多地发现跟研究，这对于患者以及对于治疗领域都是非常好的事情。但是在临床治疗实践以及诊疗方式中，刚才讲的可及性、可支付性这些方面还是有很多的不足，需要多方力量的共同参与，才可以推动肺癌领域整体再得到提升。”王怡亲认为。

　　在ALK“钻石突变”上，国内外药物研发已经迭代了三代，后续，如何让患者的生存更长，解决患者的可及性、可支付性，从而，令患者的五年生存率再度提升也将成为聚焦的重点反向，而这也符合“健康中国2030”战略规划提出的，未来癌症五年生存率提升15个百分点的目标。